抗日战争时期，彭德怀任八路军副总司令。他坚决支持毛泽东提出的“坚持独立自主的游击战”的方针，同时，根据自己对形势的认识，提出了“不放弃有利条件下的运动战”的思想，对毛泽东的抗日战争原则进行了补充和完善。

1937年底，彭德怀等率兵东渡黄河，深入太行山区，开展敌后游击战争。经过八个多月的浴血奋战，在国民党七十万华北驻军全面崩溃、十万日寇疯狂进攻的条件下，硬是逆敌而进，在五台山、太行山、恒山、华北平原展开了全面游击抗战。到1938年底，建起了晋察冀、晋冀豫、晋西北三块根据地，发动民众数十万人，八路军的队伍也由三万人上升到十五万人之多。独立自主的游击战争初步形成规模。

抗日战争中，既是坚持联合抗日一致对外的方针，又要对付国民党军队制造的磨擦。彭德怀是位敢打敢拼的勇将，历来对反动派仇视痛恨，对阎锡山、蒋介石的进逼也窝着一肚子火，但还是忠实地执行毛泽东团结抗日的方针。对待国民党军队制造的磨擦，遵照毛泽东的指示，进行必要的还击，但掌握有理有利有节的原则，打完了仍回到统一战线上来。

1939年秋至1940年春，侵占华北的日军利用国民党制造内部磨擦的时机，逼迫数百万民工在华北大平原上推行“囚笼”政策。深沟高垒连筑碉堡；使公路高出地面五尺以上。刘伯承一眼看穿了敌人策略，日寇是企图以“铁路为柱，公路为网，据点为锁”，实行严密的“囚笼”政策。日军的企图得逞，我军在敌后的活动将极其困难。彭德怀提醒广大指战员从总体上来认识和对付敌人的阴谋。朱德和彭德怀下令八路军各部队立即对敌筑路、沿途设施、守备兵力等进行侦察。

1940年7月，由朱德、彭德怀、左权签发的破袭正大路线战役预备命令发至各部队，同时上报中央军委。8月8日发出战役命令。命令发出后，各根据地军民情绪极其热烈，出击兵团掀起练兵和爆破热潮。8月20日，破袭战陆续展开，并迅速推向高潮。初定二十二个团参战，由于抗日军民痛恨日军至极，皆勇跃参战，使参战部队竟然达到一百零三个团。因此，后来称这场战役为“百团大战”。这场敌后最大的一次反围攻战役，持续三个半月时间，作战一千八百余次，毙伤日军两万余人，伪军五千余人，俘获日军二百八十多人、伪军一万八千余人，拔除据点二千九百个，破坏铁路四百七十余公里，公路一千五百余公里，缴获各种炮五十余门、枪五千八百余支。这场战役沉重地打击了驻华北的日伪军，极大地鼓舞了全国人民的抗日信心。

百团大战之后，八路军迎来了日寇更加残醋的进攻，彭德怀坚持战斗在最前线，顶住了日寇的进攻，用鲜血保卫了根据地，并迎来了抗日战争的胜利。